一、前言

肺癌的發(fā)病率和病死率居全球和中國(guó)惡性腫瘤之首[1]。2015年中國(guó)新發(fā)腫瘤患者392.9萬(wàn)例，死亡233.8萬(wàn)例，新發(fā)肺癌78.7萬(wàn)例，死亡63.1萬(wàn)例[2] 。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總體的85%，大部分初診時(shí)已為晚期。近年小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、抗血管生成藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用已顯著提高了患者生存。

晚期NSCLC為抗腫瘤新藥研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域，創(chuàng)新藥物眾多，臨床證據(jù)鏈日趨復(fù)雜，涌現(xiàn)出了復(fù)雜的終點(diǎn)指標(biāo)和研究設(shè)計(jì)——包括替代終點(diǎn)、中間臨床終點(diǎn)和其它創(chuàng)新終點(diǎn)；并出現(xiàn)共同終點(diǎn)平行檢驗(yàn)、復(fù)合終點(diǎn)序貫檢驗(yàn)等復(fù)雜設(shè)計(jì)。現(xiàn)有指導(dǎo)原則尚不能涵蓋。因此，本文旨在闡述當(dāng)前晚期NSCLC臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的一般性設(shè)計(jì)與審評(píng)考慮，期望為抗腫瘤藥物研發(fā)人員在晚期肺癌的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇上提供參考，科學(xué)、高效地確定藥物療效，提高臨床研發(fā)效率，使患者更早獲益。

本指導(dǎo)原則適用于支持晚期NSCLC適應(yīng)癥注冊(cè)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及終點(diǎn)選擇。本指導(dǎo)原則所涉及的抗腫瘤藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)同樣應(yīng)遵循臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一般原則，包括但不限于人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（international conference for harmonization，ICH）所發(fā)布的E8、E9、E10和E17等指導(dǎo)原則，以及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已發(fā)布的《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)終點(diǎn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)內(nèi)容。

本指導(dǎo)原則所涉及的觀(guān)點(diǎn)代表當(dāng)前NMPA對(duì)晚期NSCLC臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)選擇的審評(píng)認(rèn)識(shí)，不能涵蓋在抗腫瘤新藥研發(fā)中遇到的所有情況。鼓勵(lì)研發(fā)從業(yè)人員探索科學(xué)創(chuàng)新的終點(diǎn)和試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并及時(shí)與NMPA的審評(píng)部門(mén)溝通和交流。

二、背景

當(dāng)前晚期NSCLC的治療目標(biāo)為延長(zhǎng)生命和提高生活質(zhì)量，關(guān)鍵注冊(cè)研究的試驗(yàn)終點(diǎn)應(yīng)能有效反映臨床獲益的指標(biāo)或事件。上世紀(jì)九十年代前批準(zhǔn)的抗腫瘤藥物多以總生存期（overall survival，OS）為主要終點(diǎn)。OS的定義明確、客觀(guān)穩(wěn)健，是反映患者生存獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，但試驗(yàn)耗時(shí)長(zhǎng)且需較大樣本量。監(jiān)管部門(mén)為加速藥品上市、改善治療可及性，對(duì)難治疾病背景下具有突出臨床獲益的藥物實(shí)施加速審批，即允許使用可合理預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)，如：客觀(guān)緩解率（objective response rate，ORR）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為主要終點(diǎn)支持新藥批準(zhǔn)上市[3-5]。

近年晚期NSCLC的治療模式已從基于組織病理學(xué)的細(xì)胞毒化療，轉(zhuǎn)變?yōu)榛隍?qū)動(dòng)基因突變等療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物的分子靶向治療，以及免疫、細(xì)胞毒和抗血管生成等藥物聯(lián)合治療。監(jiān)管部門(mén)通?；谥苯拥呐R床獲益批準(zhǔn)新藥，如OS的延長(zhǎng)和腫瘤相關(guān)癥狀的改善，也可接受可預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)批準(zhǔn)新藥，如較高的ORR和足夠的緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR），監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要權(quán)衡替代終點(diǎn)和創(chuàng)新研究設(shè)計(jì)對(duì)臨床獲益評(píng)價(jià)的影響。本指導(dǎo)原則將對(duì)療效評(píng)估的一般性監(jiān)管要求及支持批準(zhǔn)的終點(diǎn)選擇進(jìn)行討論。

三、抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的常用終點(diǎn)

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)常用的終點(diǎn)依據(jù)來(lái)源可分為三類(lèi)：基于死亡事件的終點(diǎn)，如OS及OS率；基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)，如采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）評(píng)估的ORR，或基于RECIST和訪(fǎng)視的至進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）、PFS和至治療失敗時(shí)間（time to treatment failure，TTF）等；基于癥狀評(píng)估的終點(diǎn)如疼痛的減輕、生活質(zhì)量（quality of life，QoL）等患者報(bào)告結(jié)果（patient report outcome，PRO）。

終點(diǎn)的選擇應(yīng)結(jié)合腫瘤分期、既往治療和起效特點(diǎn)等因素綜合考量。

表1、晚期NSCLC藥物常用臨床試驗(yàn)終點(diǎn)比較

（一）基于死亡事件的終點(diǎn)

OS定義為從隨機(jī)化到任何因素導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間。OS的判定精確可靠，不易偏倚，常作為首選終點(diǎn)。以O(shè)S為主要終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)需采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，常需較大樣本量和更長(zhǎng)的隨訪(fǎng)時(shí)間，易受到交叉和后續(xù)治療影響。

OS率定義為自隨機(jī)化至指定時(shí)間節(jié)點(diǎn)同一試驗(yàn)組內(nèi)生存的受試者所占的比例，為OS的中間臨床終點(diǎn)，在既往研究中可作為次要終點(diǎn)，隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，可通過(guò)OS率的比較觀(guān)察到治療組的獲益，如1年OS率。雖然OS率的計(jì)算精確可靠并將更早達(dá)到，但OS率通常作為描述性終點(diǎn)，OS率的評(píng)估更多受到時(shí)間選擇的影響，其臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義尚不明確，提前分析OS率將導(dǎo)致破盲不利于生存獲益的檢驗(yàn)，現(xiàn)階段OS率多作為次要終點(diǎn)和支持性證據(jù)。

（二）基于腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)

腫瘤臨床治療常基于病灶的影像學(xué)評(píng)估結(jié)果決策，腫瘤測(cè)量的終點(diǎn)被視為具有臨床獲益相關(guān)性。RECIST（目前為1.1版本）是目前廣泛應(yīng)用于NSCLC的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用，免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（immune response evaluation criteria in solid tumors，iRECIST）開(kāi)始應(yīng)用于臨床試驗(yàn)，但對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)化療時(shí)不適用iRECIST判斷PFS。目前在以新藥注冊(cè)為目的的腫瘤免疫治療臨床試驗(yàn)中，RECIST 1.1仍為最常用的腫瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)，推薦在單純免疫治療及“頭對(duì)頭”設(shè)計(jì)的免疫治療臨床試驗(yàn)中增加iRECIST評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，并與傳統(tǒng)RECIST結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。

ORR定義為腫瘤體積縮小達(dá)到預(yù)先規(guī)定值并能維持最低時(shí)限要求的患者比例。ORR為完全緩解（complete response，CR）與部分緩解（partial response，PR）的比例之和，ORR不包括疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），排除了疾病自然病程的影響，相比疾病控制率（disease control rate，DCR），ORR可更可靠反映藥物的抗腫瘤活性，是單臂臨床試驗(yàn)常用替代終點(diǎn)。

DOR定義為腫瘤第一次評(píng)估為客觀(guān)緩解至第一次評(píng)估為PD或PD前任何原因死亡的時(shí)間，反映了ORR的持續(xù)時(shí)間。

PFS定義為從隨機(jī)化至出現(xiàn)腫瘤客觀(guān)進(jìn)展或全因死亡的時(shí)間，是OS的替代終點(diǎn)。與TTP相比，PFS包括了任何原因?qū)е碌乃劳觯cOS相關(guān)性更高，且不受后續(xù)治療影響，是隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)最常用的替代終點(diǎn)。

TTP定義為從隨機(jī)化至出現(xiàn)腫瘤客觀(guān)進(jìn)展的時(shí)間，不包括死亡。TTP能精確反映治療帶來(lái)的近期生存獲益，由于排除了死亡，TTP對(duì)治療臨床獲益的相關(guān)性差于PFS和TTF。

TTF定義為從隨機(jī)化至治療失敗或退出試驗(yàn)的時(shí)間，退出試驗(yàn)的原因可為患者要求、疾病進(jìn)展、死亡或不良事件等。與PFS相比，TTF覆蓋了非疾病進(jìn)展導(dǎo)致的退出，并可包括疾病進(jìn)展后的繼續(xù)治療，是綜合的臨床終點(diǎn)。因TTF不能充分將藥物的療效和耐受性等因素區(qū)分，當(dāng)前，不常用于抗腫瘤藥物確證性研究的主要研究終點(diǎn)。

TTP、PFS和TTF結(jié)果的判定均受訪(fǎng)視間隔設(shè)計(jì)和試驗(yàn)質(zhì)量的影響，如由失訪(fǎng)或在研究期間未觀(guān)察到終點(diǎn)事件而產(chǎn)生的刪失和截尾值過(guò)多，將影響以上終點(diǎn)結(jié)果的分析。

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的納入及終點(diǎn)指標(biāo)考慮

腦轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致晚期NSCLC疾病進(jìn)展和治療失敗的重要原因，有癥狀患者需進(jìn)行臨床干預(yù)。既往晚期NSCLC臨床試驗(yàn)多排除腦轉(zhuǎn)移患者，或僅入組經(jīng)局部和系統(tǒng)治療病情穩(wěn)定的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移患者，因此臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的療效，將導(dǎo)致重要有效性信息的缺失?？紤]肺癌腦轉(zhuǎn)移高發(fā)，且控制腦轉(zhuǎn)移為轉(zhuǎn)移性NSCLC重要治療目標(biāo)，鼓勵(lì)基于藥物前期的臨床研究結(jié)果，在試驗(yàn)中納入腦轉(zhuǎn)移患者。注意在基線(xiàn)收集完整準(zhǔn)確的腦轉(zhuǎn)移信息，在療效評(píng)估中增加局部轉(zhuǎn)移獲益的評(píng)價(jià)，如顱內(nèi)緩解率、顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間和出現(xiàn)新的腦轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)疾病進(jìn)展時(shí)間等。

（三）基于癥狀評(píng)估的終點(diǎn)

腫瘤患者癥狀和體征的改善被認(rèn)為是直接的臨床獲益，而非替代終點(diǎn)。監(jiān)管當(dāng)局可能基于顯著的癥狀改善（如惡性積液的控制、癌性乏力的改善和骨相關(guān)事件的改善等）批準(zhǔn)新藥上市。復(fù)合癥狀終點(diǎn)中的不同癥狀指標(biāo)應(yīng)具有相似的臨床重要性，其臨床獲益不僅歸因于單個(gè)指標(biāo)的改善，對(duì)復(fù)合終點(diǎn)進(jìn)行分析時(shí)應(yīng)對(duì)具體單個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析。

當(dāng)以癥狀和體征的改善作為支持抗腫瘤藥物審批的主要終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)分是腫瘤相關(guān)癥狀的改善還是試驗(yàn)組藥物毒性的減小或缺失。如選擇具體癥狀緩解作為終點(diǎn)，受試者需在基線(xiàn)時(shí)存在該癥狀并且癥狀由疾病導(dǎo)致。

數(shù)據(jù)缺失、評(píng)價(jià)不充分將增加癥狀終點(diǎn)的評(píng)價(jià)復(fù)雜性，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行訪(fǎng)視計(jì)劃使訪(fǎng)視完成率均衡和最大化，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（statistical analysis plan，SAP）應(yīng)說(shuō)明如何處理缺失數(shù)據(jù)，當(dāng)患者停止治療時(shí)應(yīng)該繼續(xù)收集可供分析的信息。應(yīng)進(jìn)行多種癥狀的前瞻性數(shù)據(jù)收集。存在多重檢驗(yàn)情況時(shí)，需要在SAP中說(shuō)明必要的一類(lèi)錯(cuò)誤控制方法。

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來(lái)源：國(guó)家藥品監(jiān)督局